Die Geheimnisse der zellulären Energie aufdecken

Anonim

Alles, was der Körper tut - Ihr Gehirn denkt, Ihr Herz schlägt, Ihre Zellen wachsen - braucht Energie. Daher ist es nicht überraschend, dass Störungen in der Energieproduktion zu einer Vielzahl von Krankheiten beitragen können. Um diesen gemeinsamen Nenner anzugehen, wandte sich ein Team von Wissenschaftlern der Gladstone Institute und der UC San Francisco (UCSF) unter der Leitung von Ken Nakamura, MD, an die molekularen Kraftwerke, die die Mitochondrien einer Zelle produzieren.

Mitochondrien transformieren die Energie (Zucker, Fett) in Ihrer Nahrung in Moleküle namens ATP (Adenosintriphosphat). Zellen benutzen dann Energie-tragende ATP-Moleküle, um ihre Funktionen zu versorgen.

In einer neuen Studie, die in PLOS Biology veröffentlicht wurde, verwendeten die Forscher innovative Technologien, um die erste große Liste von Genen zu erstellen, die die Produktion von zellulärer Energie kontrollieren, die in ATP-Molekülen gespeichert ist. Ihre Ergebnisse liefern ein besseres Verständnis der Signalwege, die für die zelluläre Energie von entscheidender Bedeutung sind, und könnten zur Identifizierung neuer Wirkstoffziele führen.

Wenn die Zellen nicht in der Lage sind, adäquate ATP-Werte aufrechtzuerhalten, kann Energieversagen Krankheiten verursachen oder dazu beitragen, einschließlich mitochondrialer Störungen, Herzerkrankungen, Schlaganfällen und neurodegenerativen Erkrankungen. Die Organe, die am meisten Energie benötigen - das Gehirn, das Herz und die Muskeln - sind besonders anfällig für Energieversagen, das sich über Jahrzehnte z. B. bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson allmählich entwickeln kann.

"Trotz der Bedeutung von ATP für die Funktion unserer Zellen verstehen wir sehr wenig darüber, wie die Spiegel dieses Moleküls reguliert werden und welche Gene an diesem Prozess beteiligt sind", sagte Nakamura, Forscher bei Gladstone und leitender Autor der neuen Studie. "Es gibt also nur sehr wenige Therapien, um die allgemeinen Energieprobleme in Zellen anzugehen."

Bis jetzt fehlten den Wissenschaftlern die Forschungswerkzeuge, um energieregulierende Gene zu charakterisieren. In der neuen Studie kombinierten Nakamura und sein Team zum ersten Mal zwei innovative Techniken, um Gene zu identifizieren, die das Niveau von ATP in einer einzelnen Zelle beeinflussen könnten.

Zuerst verwendeten die Forscher eine CRISPR-Genom-Targeting-Technik, um Gene auszuschalten, wobei in jeder Zelle jeweils ein Gen unterdrückt wurde. Als nächstes sortierten sie die Zellen mit einem Screening-Tool, das ATP-Level erkennt. Auf diese Weise entdeckten sie, welche Gene die ATP-Spiegel in der Zelle erhöhen oder senken können.

Nachdem sie mehr als 2.200 Gene getestet hatten, beschränkten sie die Liste auf 156 Gene, die die ATP-Konzentration am stärksten beeinflussten.

"Wir fanden heraus, dass einige Gene für Zellen besonders wichtig sind, um gesunde ATP-Spiegel aufrechtzuerhalten", sagte der Erstautor der Studie, Bryce A. Mendelsohn, MD, Ph.D., ein Assistenzprofessor für Pädiatrie an der UCSF, der auf Genmutationen spezialisiert ist, die metabolische verursachen Krankheiten. "Solche kritischen Knoten wurden vermutet, aber nie auf breiter Basis nachgewiesen. Wir haben auch einige Gene identifiziert, die noch nie als wichtig für die Energiegewinnung angesehen wurden. Unsere Ergebnisse könnten auch den Weg zu neuen Ansätzen in der personalisierten oder Präzisionsmedizin ebnen."

Coenzym Q10 (CoQ10) ist natürlicherweise in Zellen vorhanden und hilft den Mitochondrien, Energie zu produzieren. Es ist auch eines der wenigen Medikamente zur Behandlung von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen. Diese Therapie ist jedoch nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten wirksam, so dass die Forscher herausfinden wollten, welche Mutationen am besten auf das Medikament ansprechen.

Nakamura und Kollegen zeigten, welche ATP-regulierenden Gene von CoQ10 betroffen sind und glauben, dass ihr Ansatz es ihnen ermöglichen könnte, herauszufinden, welche Patienten am meisten auf diese oder andere energiebezogene Therapien ansprechen.

Die modulierenden ATP-Spiegel sind auch ein vielversprechender therapeutischer Weg zur Behandlung von Krebs, da bestimmte Krebszellen zu viel Energie haben, wodurch sie unkontrolliert wachsen können. In der Studie zeigten die Wissenschaftler, dass das Ausschalten eines bestimmten energie-modulierenden Gens das Wachstum von Tumorzellen stoppen könnte.

"Der von uns entwickelte Screening-Ansatz hat ein erhebliches Potenzial für die klinische Translation", sagte Nakamura, der auch an der UCSF außerordentlicher Professor für Neurologie ist. "Es wird uns helfen, die Rolle des abnormalen Energiestoffwechsels bei verschiedenen Krankheiten aufzuklären und könnte uns dabei helfen, neue Strategien zur Behandlung dieser schwierigen Bedingungen zu entwickeln."

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