Stammzellen, die Fettgewebe produzieren, haben eine zirkadiane Uhr

Laborfleisch – das bessere Fleisch? | Mai Thi Nguyen-Kim (Juni 2019).

Anonim

Neue Entdeckungen über die zirkadiane Uhr-Maschinerie in den Vorläufern zu Fettzellen können erklären, warum Schichtarbeiter für metabolische Krankheiten, wie Diabetes, anfällig sind, findet eine Stanford Studie.

Eine circadiane Uhr ist in die Stammzellen eingebettet, die Fett produzieren und spielt eine entscheidende Rolle bei der Reifung der Zellen, so eine neue Studie von Forschern der medizinischen Fakultät der Stanford University.

Die Studie, die am 28. November in Cell Reports veröffentlicht wurde, zeigt, dass Adipozyten-Vorläuferzellen, wie diese Stammzellen genannt werden, eine zirkadiane Uhr haben, die anders funktioniert als die Art, die in den meisten anderen Körperzellen gefunden wird. Das Verändern der Uhr verändert das Tempo, mit dem sich die Zellen in reife Adipozyten oder Fettzellen verwandeln. Die Entdeckungen könnten erklären, warum Nachtschichtarbeiter ein Risiko für Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes haben.

"Vor dieser Studie wussten wir, dass wir die zirkadiane Uhr eines Menschen stören und ihren Stoffwechsel verändern könnten, aber wie dies auf zellulärer und molekularer Ebene geschah, war sehr mysteriös", sagte Dr. Brian Feldman, Seniorautor der Studie und Assistenzprofessor von Pädiatrie in Stanford. Der promovierte promovierte Wissenschaftler Abhishek Aggarwal und die wissenschaftliche Mitarbeiterin Maria José Costa teilen sich die Hauptautorenschaft.

Frühere Forschungen hatten gezeigt, dass reife Fettzellen eine zirkadiane Uhr haben, aber es war nicht bekannt, ob eine Uhr in ihren Stammzellen existierte. Die Rolle der Uhr bei der Entscheidung, wann die Zellen reifen sollten, war für die Forscher eine Überraschung.

Ein spezifisches Protein, ein Zahnrad in der Funktionsweise der Uhr, steuert den Differenzierungsprozess der Zellen, fand Feldmans Team. "Wir denken, dass dieser Mechanismus verhindert, dass Sie Adipozyten bilden, wenn Sie es nicht brauchen", sagte er.

Integrierende Hormonsignale

Es ist bekannt, dass verschiedene Hormonsignale, die die Fettreifung beeinflussen, im Verlauf des Tages ansteigen und abfallen. Glukokortikoide, wie das Stresshormon Cortisol, sind typischerweise kurz vor dem Erwachen am höchsten. Insulin steigt als Reaktion auf Mahlzeiten. In einer Laborschale können Adipozyten-Vorläuferzellen durch Zugabe von großen Dosen von Glucocorticoiden oder Insulin zur Reifung angeregt werden, aber die Zellen reifen nicht jedes Mal, wenn der Körper im wirklichen Leben Überspannungen dieser Hormone erfährt.

"Die Zellen nehmen nicht nur ein einziges Signal als" gehen oder nicht gehen ", um zu unterscheiden", sagte Feldman. "Die Einbettung einer Uhr in den Differenzierungsweg integriert alle Signale. Sie müssen alle aufeinander ausgerichtet sein, bevor die Zellen nach vorne drängen."

In den meisten Zelltypen besteht die Kernmaschine der zirkadianen Uhr aus einer Familie von Proteinen, deren Niveaus im Laufe des Tages oszillieren, die von drei Genen kodiert werden: Per1, Per2 und Per3.

Um nach einer zirkadianen Uhr in Adipozyten-Vorläuferzellen zu suchen, musste Feldmans Team die Zellen in lebenden Mäusen verfolgen. Sie entwickelten mehrere Stämme genetisch veränderter Mäuse für ihre Experimente.

Zuerst verwendeten sie Mäuse, deren Zellen Luciferase, ein fluoreszierendes Protein, exprimieren, wann immer das Per2-Gen exprimiert wird, womit sie zeigten, dass die Adipozyten-Vorläuferzellen eine zirkadiane Uhr haben; Die Zellen zeigen tägliche Oszillationen in der Per2-Expression.

Das Team untersuchte dann, was während eines ganzen Tages zur Expression der drei PER-Gene in Mäusen passierte, die in ständiger Dunkelheit gehalten wurden. Wenn die Tiere in Dunkelheit gehalten werden, können die Forscher intrinsische Funktionen der zirkadianen Uhr von denen trennen, die als Reaktion auf externe Dunkel-Licht-Zyklen auftreten.

Zu ihrer Überraschung sahen die Forscher, dass Per1, ein Kernbestandteil der zirkadianen Uhr in den meisten Zelltypen, in Adipozyten-Vorläuferzellen nicht oszilliert. Die Expression der Per2- und Per3-Gene oszilliert jedoch in einem täglichen Rhythmus. Die Oszillationen von Per3 waren faszinierend, da das Gen zuvor als unwichtig angesehen wurde, da Mäuse, denen Per3 fehlt, keine wesentlichen Veränderungen in ihren Schlaf-Wach-Mustern zeigen.

Nachfolgende Experimente von Feldmans Team zeigten jedoch, dass Per3 eine große Rolle in Adipozyten-Vorläuferzellen spielt. Mäuse, denen das Per3-Gen fehlte, hatten einen höheren Grad an Fettzellreifung als solche mit einem funktionierenden Per3-Gen, und Mäuse, die Per3 überexprimierten, blockierten die Fettzellreifung. Das Per3-Protein wirkt direkt mit einem anderen Protein, um ein Gen zu regulieren, von dem bekannt ist, dass es den Reifeprozess der Zellen beginnt, fanden die Forscher heraus.

Auswirkungen von Schichtarbeit

Umfangreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass Spätschichtarbeiter, die nachts wach sind und tagsüber schlafen, ein erhöhtes Risiko für Diabetes und Fettleibigkeit haben. Aber Wissenschaftler haben nicht gewusst, warum.

"Diese Arbeit verbindet die Punkte, wie veränderte biologische Rhythmen zu Stoffwechselstörungen führen können", sagte Feldman. Bei Nachtschlaf schützt die zirkadiane Uhr der Adipozytenvorläuferzellen vor der Reifung zu vieler Fettzellen. "Aber was bei Schichtarbeitern passiert, ist, dass dies gegen dich arbeitet", sagte er. "Wenn der Rhythmus, reife Adipozyten zu bilden, abgeschwächt wird und du nicht Adipozyten produzierst, wenn du solltest, könnte das ein erhöhtes Risiko für Diabetes in der Zukunft bedeuten."

Zukünftige Forschung könnte sich damit beschäftigen, wie die Entdeckung helfen könnte, Stoffwechselkrankheiten vorzubeugen, sagte Feldman, obwohl er warnte, dass die Verwendung der neuen Entdeckung zur Verhinderung der Reifung von Fettzellen nicht unbedingt wünschenswert wäre. Zusätzliches Fett aus der Nahrung wird in andere Gewebe gelangen, wenn es nicht in Fettzellen gespeichert werden kann, und überschüssiges Fett an Orten wie der Leber oder Muskeln kann schädlich sein.

Die neue Forschung beleuchtet auch eine lange diskutierte Frage: Sollten wir es vermeiden, nachts zu naschen?

"Ich muss sagen, ich denke, da ist etwas Wahres dran", sagte Feldman. "Ich denke, dass der Zeitpunkt unserer Mahlzeiten ein übersehener Faktor ist; unsere Körper arbeiten am besten, wenn wir in definierten Perioden während des Tages essen, und nicht in Zeiten, in denen wir nicht aktiv sein sollten."

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