Die Simulation des AsqJ-Enzyms eröffnet neue Möglichkeiten für die pharmazeutische Chemie

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Anonim

Praktisch alle biochemischen Prozesse beinhalten Enzyme, die chemische Reaktionen beschleunigen. Ein Forscherteam der Technischen Universität München (TUM) hat nun erstmals den molekularen Mechanismus des Enzyms AsqJ entschlüsselt. Ihre Ergebnisse könnten neue Möglichkeiten bei der Herstellung von pharmazeutisch aktiven Molekülen eröffnen.

Ohne Enzyme würde die Natur zum Stillstand kommen. Diese winzigen Moleküle beschleunigen biochemische Reaktionen oder machen sie erst möglich. Aber wie geschieht das auf molekularer Ebene? "Die genaue Funktion von Enzymen zu verstehen, ist eine der größten Herausforderungen der modernen Biochemie", sagt Ville Kaila, Professor für Computational Biocatalysis an der Technischen Universität München.

Das Forscherteam um Ville Kaila und Michael Groll, Professor für Biochemie an der Technischen Universität München, hat erstmals den Mechanismus des Enzyms Aspoquinolon J (AsqJ) entschlüsselt, einer Dioxygenase, die Kohlenstoffbindungen mit Sauerstoff aktiviert.

Besonders spannend ist das Enzym AsqJ, das eine Kaskade chemischer Reaktionen katalysiert, die letztlich zur Bildung antibakterieller Verbindungen führen. Es wurde erst vor ein paar Jahren im Pilz Aspergillus nidulans entdeckt. Die Forscher kombinierten verschiedene Methoden, um die Geheimnisse des Enzyms aufzudecken: Zunächst bestimmten Alois Bräuer und Prof. Michael Groll mittels Röntgenkristallographie die dreidimensionale atomare Struktur des Moleküls. Sophie Mader und Ville Kaila nutzten diese Informationen dann, um quantenmechanische Simulationen für ihre biochemischen Prozesse durchzuführen.

"Unsere Berechnungen zeigen, wie das Enzym die Bildung von Chinolonalkaloiden katalysiert", berichtet Kaila. "Winzige Details haben erstaunliche Effekte: Eine geringfügige Veränderung des Substrats, wie die Entfernung einer kleinen chemischen Gruppe, reicht aus, um die Reaktion praktisch zu stoppen."

Als nächstes entwickelte das Team eine neue Variante des Enzyms, das die Bildung von Chinolonalkaloiden mit dem modifizierten Substrat katalysiert. Dieses neue Enzym wurde experimentell in Bakterien produziert und auf seine Funktionalität getestet. "Die Ergebnisse waren beeindruckend: Die erwartete Reaktion fand nach wenigen Sekunden statt", erinnert sich Bräuer.

"Dieses Experiment zeigt, dass unsere Methode funktioniert und auch geeignet ist, die Funktionalität anderer Enzyme auf molekularer Ebene darzustellen", sagt Ville Kaila. Das Enzymdesign ist immer noch auf einem grundlegenden Niveau, aber es hat ein enormes Potenzial. In Zukunft könnten wir zum Beispiel darauf abzielen, Medikamente medikamentös zu gestalten.

"Die Arbeit zeigt, dass unsere Methode genau ist und auch gut geeignet ist, um die Funktionalität anderer Enzyme auf molekularer Ebene zu untersuchen", sagt Ville Kaila. Das Enzymdesign ist immer noch Grundlagenforschung - aber es hat ein enormes Potenzial. Ein Ziel zukünftiger Forschung wird sein, Enzyme in einem Computer zu entwerfen, um beispielsweise neue Medikamente herzustellen.

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