Forscher entdecken Struktur von Anti-Aging-Hormon

Plant Based Symposium: Dr. T Colin Campbell (with German subtitles) (Kann 2019).

Anonim

Eine neue Studie zeigt die molekulare Struktur eines Proteins namens Alpha (α) Klotho und wie es hilft, ein hormonelles Signal zu übertragen, das die Alterung verlangsamt.

Geleitet von Forschern der NYU School of Medicine und online veröffentlicht am 17. Januar in Nature, widerlegt die Studie 20 Jahre Vermutung, dass αKlotho - benannt nach der griechischen Göttin, die den Faden des Lebens dreht - ein wichtiges Anti-Aging-Hormon ist. Stattdessen schreiben die Ergebnisse diese Funktion dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) zu und erklären, wie αKlotho FGF23 einfach dabei hilft, seine Anti-Aging-Wirkung zu vermitteln.

Studien, die bereits 1997 durchgeführt wurden, hatten gezeigt, dass Mäuse, die genetisch so manipuliert wurden, dass ihnen entweder αKlotho oder FGF23 fehlten, an vorzeitiger Alterung litten, einschließlich früh einsetzender kardiovaskulärer Erkrankungen, Krebs und kognitiver Verfall. Durch einen ersten Blick auf die Struktur der assoziierten Proteingruppe, zu der FGF23, dessen Rezeptorprotein (FGFR) und αKlotho gehören, hebt die aktuelle Studie das Dogma auf, dass αKlotho allein als Langlebigkeitsfaktor fungiert.

"Indem wir zeigen, dass alle Möglichkeiten, auf denen αKlotho Organe schützen sollte, stattdessen von seiner Fähigkeit, das FGF23 - Signal zu unterstützen, stammen, haben wir ein neues Licht auf die zugrunde liegende Ursache des Alterns geworfen", sagt Lead - Study - Autor Moosa Mohammadi, PhD Abteilung für Biochemie und Molekulare Pharmakologie an der NYU Langone Health. "Unsere neuen Strukturdaten ebnen auch den Weg für das Design neuartiger Wirkstoffe, die die FGF23-αKlotho-Signalübertragung je nach Bedarf entweder fördern oder blockieren können."

Struktur löst Geheimnis

Um die atomare Struktur der FGF23-Signalgruppe von Proteinen zu bestimmen, verwendeten Mohammadi und seine Kollegen Röntgenkristallographie. Das Team lockte zunächst das FGF23-Hormon zusammen mit seinem Rezeptorprotein (FGFR) und αKlotho dazu, sich aus einer Lösung zu setzen und Stapel aus sich wiederholenden, geordneten Kristallen zu bilden. Dann belichteten sie die Kristalle mit Röntgenstrahlen und verwendeten die reflektierten Muster, um die atomare Struktur der Proteine ​​zu berechnen.

Die neue Studie liefert den ersten Beweis dafür, dass FGF23 nur Zellen signalisieren kann, indem es einen Komplex mit αKlotho, seinem Rezeptor, und einem anderen Partner in Heparansulfat bildet. Das FGF23-Hormon, das von Knochenzellen gebildet wird, gelangt bekanntermaßen über den Blutstrom in Zellen anderer Organe, wo es seine Botschaft durch Andocken und Anregen seines Rezeptors übermittelt. Die neu gelöste komplexe Struktur zeigt, wie αKlotho FGF23 an seinen Rezeptor bindet, mit ausreichender Zähigkeit, um es zu aktivieren.

Die Studie wirft auch ein neues Licht darauf, wie Nierenerkrankungen zu einer abnormalen Verdickung von Herzmuskelgewebe führen, die Hypertrophie genannt wird. Herzhypertrophie ist eine Haupttodesursache bei Menschen mit geschädigten Nierenkanälchen, die beispielsweise durch Bluthochdruck und Diabetes verursacht werden. Wenn geschädigte Nierentubuli das Phosphat im Urin nicht mehr ausreichend eliminieren können, steigt FGF23 an, um das Blutphosphat unter Kontrolle zu halten, teilweise durch die Kontrolle von Vitamin D. Eine vorherrschende Hypothese war, dass sehr hohe Konzentrationen von FGF23 Hypertrophie in der Leber verursachen Herz, aber die Theorie blieb umstritten, weil das Herzgewebe kein αKlotho hat, das vorhanden sein muss, wenn FGF23 signalisieren soll.

Frühere Studien hatten gezeigt, dass die bekannteste Form von αKlotho immobil ist und an die Oberflächenmembranen von Zellen in Nierentubuli, der Nebenschilddrüse und bestimmten Regionen des Gehirns gebunden ist. Dann lernten die Forscher, dass ein Teil des αKlotho-Proteins, das aus den Zelloberflächen herausragt, der Ecto-Domäne, abgeschnitten und in zirkulierende Körperflüssigkeiten umgewandelt werden kann und daher das Herz erreichen kann. Frühe Beweise deuteten jedoch darauf hin, dass Schuppen-αKlotho nicht in der Lage war, als ein FGF23-Korezeptor zu wirken. Die neue Studie integriert diese Beobachtungen, indem sie zeigt, dass zirkulierendes αKlotho tatsächlich genau wie seine membrangebundene Form funktionieren kann, um FGF23-Signalgebung zu ermöglichen.

Die Forscher sagen, dass ihre Ergebnisse ein weiteres Arzneimittelentwicklungsrennen bei Nierenerkrankungen auslösen werden. Mohammadi hatte bereits gezeigt, dass ein Schlüsselstück des FGF23-Hormons (sein C-terminales Schwanzpeptid), wenn es in Mäuse injiziert wird, mit intaktem FGF23 konkurriert, um sein Signal zu reduzieren und Herzhypertrophie zu verhindern. Darüber hinaus entwirft das Team bereits neue Moleküle, die das FGF23 / shed αKlotho-Signal basierend auf den neu entdeckten Proteinstrukturen verändern.

Die Studie legt auch nahe, dass ein verwandtes Protein, Beta-Klotho, als die gleiche Art von Co-Rezeptor dient, um FGF21 zu helfen, ein Hormon, das mit FGF23 verwandt ist. FGF21 funktioniert durch Senden von Signalen, die Blutzucker und Fettsäuren im Gleichgewicht halten, mit Implikationen für Diabetes und Fettleibigkeit.

menu
menu