Ein neuer Ligand verlängert die Halbwertszeit von Peptiden von Minuten auf Tage

Anonim

EPFL-Wissenschaftler haben ein Ligandenmolekül entwickelt, das Peptidarzneimittel mit Blutserumalbumin verbindet und verhindert, dass sie zu früh von den Nieren ausgeschieden werden. Der Ligand ist leicht zu synthetisieren und kann die Halbwertszeit therapeutischer Peptide von Minuten bis zu mehreren Tagen verlängern.

Peptide sind biologische Moleküle, die aus kurzen Aminosäuresequenzen bestehen. Da sie leicht zu synthetisieren sind, geringe Toxizität und hohe Effizienz zeigen, können Peptide wie Insulin und andere Hormone als Arzneimittel verwendet werden. Aber Peptide werden schnell von den Nieren ausgeschieden, was bedeutet, dass wir nur Peptidarzneimittel verwenden können, die innerhalb von Minuten wirken. Dieses Problem kann durch Verbinden von Peptiden mit Liganden, die Blutserumproteine ​​wie Albumin binden, überwunden werden, wodurch das Peptid länger im Blutstrom verweilen kann. EPFL-Wissenschaftler haben nun einen solchen Liganden entwickelt, der leicht zu synthetisieren ist und eine hohe Affinität für Humanalbumin aufweist. In Nature Communications veröffentlicht, könnte der neue Ligand die Halbwertszeit von Peptiden von Minuten auf mehrere Tage verlängern.

Peptide kombinieren eine Reihe von attraktiven Eigenschaften für Arzneimittel: geringe Toxizität und Immunreaktionen, hohe Affinität und Wirksamkeit für ihre Ziele und zugängliche chemische Synthese. Das einzige Problem ist die "renale Clearance": Peptide werden in der Regel innerhalb weniger Minuten nach Eintritt in das Blut des Patienten durch die Nieren ausgeschieden. Zum Beispiel hat eines der häufigsten Peptide, Insulin, eine Halbwertszeit im Blutkreislauf von nur 4-6 Minuten. Ein anderes Hormon, Oxytocin, das intravenös verabreicht wird, um die Wehen zu induzieren oder zu beschleunigen, hat eine Halbwertszeit von 10-15 Minuten.

Solche kurzen Zeiträume, die durch die renale Clearance auferlegt werden, begrenzen das therapeutische Potential dieser potentiell idealen Medikamente stark. Ein vielversprechender Weg, um die Halbwertszeit von Peptiden zu erhöhen, besteht darin, sie auf Blutserumproteine, wie Albumin, zurückzuführen, das das häufigste Protein im Blutserum ist und eine Halbwertszeit von neunzehn Tagen hat. Dies erfordert jedoch ein intermediäres Ligandenmolekül, das während der Synthese an das Peptid gebunden werden kann und auch eine hohe Affinität und Selektivität für Humanalbumin aufweist.

Das Labor von Christian Heinis an der EPFL hat nun einen solchen Liganden entwickelt, der eine hohe Affinität zu Humanalbumin hat und - was noch wichtiger ist - leicht zu synthetisieren und an ein Peptid zu binden. Der Ligand wird durch Fusion einer Fettsäure mit einem anderen Peptid hergestellt. Das resultierende Molekül wird als "Chimäre" bezeichnet und kombiniert das Beste aus zwei Welten aus dem Bereich der Albumin-Liganden.

Frühere Versuche bauten Liganden basierend entweder auf Fettsäuren oder Peptiden auf und haben diese auf Insulin getestet. Aber während Fettsäuren die Halbwertszeit von Insulin etwas verlängerten, banden sie Albumin im Allgemeinen nicht sehr stark. Andererseits binden Liganden auf Peptidbasis Albumin gut, zeigten jedoch eine geringe Löslichkeit, was bedeutet, dass Insulin nicht sehr gut im Blut verteilt wurde.

Der neue Ligand bringt literarisch die Vorteile von Fettsäuren und Peptiden zusammen. Die Forscher suchten nach einer Aminosäuresequenz, die die schwache Albuminbindung der Fettsäure ergänzen würde. Unter Verwendung eines eleganten "iterativen" Synthese- und Screeningverfahrens entdeckten sie eine Peptidsequenz, die die Bindung der Fettsäure siebenundzwanzig Mal erhöht. Der letzte Chimärenligand bindet menschliches Albumin mit hoher Affinität (Kd = 39 nM), ist in hohem Maße löslich und kann an Peptidarzneimittel unter Verwendung von Standard-Synthesetechniken angehängt werden.

Die Forscher zeigten in vivo, dass der Ligand die Halbwertszeit mehrerer bioaktiver Peptide mehr als 25-fach verlängert. Sie fügten dann den Liganden an ein tatsächliches Peptid an, das entwickelt wurde, um eine pathogene Thrombose zu behandeln, die eine notorisch unpraktische kurze Halbwertszeit hat. Es wurde gezeigt, dass der Ligand die Wirksamkeit des Peptids um mehrere Stunden verlängerte und die Krankheit bei Kaninchen inhibierte.

"Wir erwarten, dass das in unserer Arbeit vorgestellte Tag ein größeres Forschungs- und Geschäftspublikum anspricht, da es auf praktisch jeden Peptidanteil anwendbar ist, einschließlich kleiner Proteine", sagt Heinis. "Der Ligand kann während der Festphasenpeptidsynthese an Standard-Synthesizern an jedes Peptid angehängt werden, was ihn für akademische und Industrielabore leicht zugänglich macht."

Die innovative Technologie kann möglicherweise auch angewendet werden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften bicyclischer Peptide zu modulieren, die von Bicyclic Therapeutics entwickelt wurden, einem 2009 von Christian Heinis und Sir Greg Winter (MRC LMB Cambridge, Großbritannien) mitbegründeten Startup, an dem die EPFL beteiligt ist. Am 1. Juni dieses Jahres erhielt Bicycle Therapeutics eine Serie B-Investition von 52 Millionen US-Dollar. Der Fokus des Unternehmens liegt auf der bicyclischen Peptid (Bicycle) -Produktplattform, die Eigenschaften mehrerer therapeutischer Einheiten in einer einzigen Modalität vereint: die Affinität und selektive Pharmakologie, die mit Antikörpern assoziiert sind; die Verteilungskinetik kleiner Moleküle, die eine schnelle Tumorpenetration ermöglichen; und die "abstimmbare" pharmakokinetische Halbwertszeit und renale Clearance von Peptiden.

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