Die Hauptfamilie der genregulierenden Proteine ​​hat eine große Tasche

Anonim

Eine ganze Klasse von Proteinen, die Transkriptionsfaktoren genannt werden, welche die Aktivität bestimmter Gene durch Interaktion mit spezifischen DNA-Sequenzen regulieren, wurde von der pharmazeutischen Industrie weitgehend ignoriert, da es schwierig ist, Medikamente gegen sie zu entwickeln und zu screenen. Eine neue Studie von Wissenschaftlern des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute legt nahe, dass eine Schlüsselgruppe von Transkriptionsfaktoren in der Tat "druggable" ist, darunter mehrere, die zur Behandlung von Krebs, Stoffwechselerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden könnten.

"Wir fanden heraus, dass mindestens sieben bHLH-PAS-Proteine ​​Taschen haben, in denen Medikamente passen und eng verbunden bleiben", sagte Fraydoon Rastinejad, Ph.D., Professor am Integrativen Metabolismus-Programm und leitender Autor der Studie. "Dies deutet stark darauf hin, dass alle Mitglieder der Familie ähnliche, aber chemisch unterschiedliche Spalten haben, die Medikamente binden könnten. Da diese Proteine ​​als Hauptregulatoren für die Kontrolle ganzer Genprogramme dienen, könnten Medikamente gegen diese Ziele weitreichendere Auswirkungen haben als traditionelle blockiere einzelne Enzyme. "

In der neuen Studie, die in eLIFE veröffentlicht wurde, bestimmten Rastinejad und sein Labor zuerst die Strukturen der Proteine ​​NPAS 1 und NPAS 3, jeweils in Komplex mit ihrem Partner ARNT, mittels Röntgenkristallographie. Alle drei Proteine ​​gehören zur bHLH-PAS-Familie der Transkriptionsfaktoren. NPAS1 und NPAS3 steuern Gene, die an der Entwicklung von Gehirn und Rückenmark beteiligt sind.

Das Team von Rastinejad verglich dann die neuen Strukturen mit denen von vier anderen bHLH-PAS-Proteinen, darunter zwei zuvor gelöste Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIFs) 1α und 2α. In allen sieben Proteinen beobachteten sie zwei ähnlich große und architektonisch positionierte Hohlräume, in die kleine Moleküle passen konnten. Da bekannt ist, dass drei weitere bHLH-PAS-Transkriptionsfaktoren mit kleinen Molekülen wechselwirken, ist davon auszugehen, dass diese Taschen ein gemeinsames Merkmal der gesamten bHLH-PAS-Familie sind.

Obwohl Variationen in den NPAS1- und NPAS3-Genen mit Störungen des Gehirns, einschließlich Autismus, in Verbindung gebracht wurden, sind sie keine offensichtlichen Zielmoleküle, da ihre Funktion im frühen Leben am wichtigsten ist. Es wurde jedoch vorgeschlagen, die Aktivität anderer bHLH-PAS-Proteine ​​zu modulieren, um mehrere Krankheiten zu behandeln. Zum Beispiel könnte die Verwendung von Medikamenten zur Blockierung von HIF, die Zellen helfen zu überleben, wenn wenig Sauerstoff verfügbar ist, das Wachstum bestimmter Krebsarten stoppen. Die Veränderung der Funktion des Clockcircadian-Reglers (CLOCK) und des ARNT-artigen Proteins 1 (BMAL1) des Gehirns und Muskels, die die Zellfunktionen mit Tag-Nacht-Rhythmen synchronisiert halten, könnte metabolische Probleme behandeln. Und der Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR), der die T-Zell-Differenzierung kontrolliert, ist ein potenzielles Ziel für Medikamente zur Linderung von Autoimmunkrankheiten.

"Die Tatsache, dass bHLH-PAS-Proteine ​​innerhalb ihrer Architekturen ligandenbindende Taschen haben, deutet darauf hin, dass sie durch kleine Moleküle reguliert werden, die natürlich im Körper vorkommen", fügte Rastinejad hinzu. "Das bedeutet, dass wir noch viel über diese Transkriptionsfaktoren herausfinden müssen. Wir gehen davon aus, dass diese Forschung viele Untersuchungen anregen wird, um ihre nativen Aktivatoren und Inhibitoren zu finden und zu bestimmen, wie sie die Aktivität jedes Proteins beeinflussen."

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