Hybrid-Krebsmedikament könnte resistenzresistent sein

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Anonim

Ein Team von Krebsforschern, das von Wissenschaftlern an der UC San Francisco und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center geleitet wurde, demonstrierte in menschlichen Zellen und Mausmodellen, dass ein neuartiges hybrides Medikament drogenresistente Krebsarten überlisten kann.

Das neue Medikament verbindet zwei bestehende Medikamente gegen einen gemeinsamen Krebsweg zu einem einzigen Molekül und erzeugt so einen doppelten Schlag, der die Resistenz blockiert, die Krebszellen sonst für jedes Medikament entwickeln.

Die Forscher, die ihre Ergebnisse am 18. Mai 2016 in der Zeitschrift Nature veröffentlicht haben, hoffen, dass ihr neuer Ansatz zu einer ganzen Reihe neuer Therapien führen wird, die Krebs länger in Schach halten und das Überleben der Patienten verbessern.

"Jedes Mal, wenn wir ein neues Medikament gegen Krebs finden, gehen wir ein, zwei, drei Generationen von Medikamenten durch, da der Krebs immer wieder Resistenzen entwickelt", sagte Kevin Shokat, Ph.D., Professor und stellvertretender Vorsitzender der Abteilung für zelluläre und molekulare Pharmakologie an der UCSF. "Was wir wirklich tun wollten, war, diesem Widerstandszyklus einen Schritt voraus zu sein."

Forscher entschlüsseln Mechanismen der Arzneimittelresistenz im gemeinsamen Krebsweg

Präzi- sionsmedizinische Ansätze für Krebs, bei denen die spezifischen Mutationen, die die Krankheit eines einzelnen Patienten antreiben, ins Visier genommen werden, laufen Gefahr, behandlungsresistente Tumore zu fördern, indem sie medikamentensensitive Krebszellen abtöten und einer Minderheit von mutierten, arzneimittelresistenten Zellen das Gedeihen ermöglichen Ort.

Mutationen, die zu einer Überaktivierung des mTOR-Proteins führen - ein Schlüsselmolekül, das Zellwachstum, Teilung, Proliferation und andere wichtige Funktionen reguliert - sind häufige Faktoren vieler verschiedener Krebsarten, was mTOR zu einem Schlüsselziel für Antitumortherapien macht. Das Medikament Rapamycin und ähnliche Therapien, die die Funktion von mTOR beeinträchtigen (wie Everolimus oder Afinitor und Temsirolimus, auch bekannt als Torisel) wurden für die Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen, darunter Nierenkrebs, pankreatische neuroendokrine Tumore und fortgeschrittener Brustkrebs.

Leider entwickeln Tumore, die mit diesen mTOR-Inhibitoren der ersten Generation behandelt werden, häufig eine Resistenz gegenüber diesen Arzneimitteln. Die mTOR-Inhibitoren der zweiten Generation, die durch das Stören der mTOR-ATP-Site - ihrer molekularen "Engine" - arbeiten, befinden sich derzeit in klinischen Studien, aber Tumore werden sicher auch Resistenz gegen diese Medikamente entwickeln, sagen Forscher.

Mitglieder des Shokat-Labors begannen in Zusammenarbeit mit den Forschern im Labor des Co-Senior-Autors Neal Rosen, MD, Ph.D., Enid A. Haupt, Lehrstuhl für Medizinische Onkologie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nach neuen Ansätzen zu suchen um diese Krebsarten anzugreifen, die die Falle des Widerstands vermeiden könnten.

Sie begannen damit, menschliche Brustkrebszelllinien entweder mit mTOR-Inhibitoren der ersten oder zweiten Generation zu behandeln, um besser zu verstehen, wie sich die Resistenz gegen diese Medikamente entwickelt. Sie fanden heraus, dass die beiden Formen der Resistenz sehr unterschiedlich sind: Die Rapamycinresistenz entsteht, wenn Mutationen die Form des mTOR-Moleküls verändern, was es für Rapamycin schwierig macht, an seine normale Stelle zu binden. Die Resistenz gegen die mTOR-Inhibitoren der zweiten Generation hingegen entwickelt sich, wenn Mutationen die ATP-Stelle von mTOR in eine Überfunktion bringen und potenziell toxische Mengen von Medikamenten der zweiten Generation benötigen, um sie unter Kontrolle zu bringen.

Als die Forscher nach diesen ATP-Mutationen in Krebsgenom-Datenbanken suchten, stellten sie fest, dass viele Patienten wahrscheinlich bereits gegen die Medikamente der zweiten Generation resistent sind.

Hybridarzneimittel verhindert Resistenz in menschlichen Zellen, Mausmodelle

Die Idee für das neue Hybridarzneimittel kam, als die Forscher untersuchten, wo die Resistenz gegen die beiden Wirkstoffklassen innerhalb der 3-D-Struktur des mTOR-Moleküls auftritt und dass die Bindungsstellen der Wirkstoffe nahe genug beieinander liegen, dass ein kombiniertes Molekül beide treffen könnte von den Schwachstellen des Proteins auf einmal.

Die Forscher entwarfen ein chemisch verknüpftes Hybrid der beiden Arten von Drogen, die ein neues Medikament, RapaLink genannt, produzierten und in kultivierten menschlichen Brustkrebszellen zeigten, dass jede Hälfte des neuen Medikaments einer Resistenz der Krebszellen gegen die andere Hälfte entgegenwirken konnte. Insbesondere die sorgfältig kalibrierte Brücke zwischen den beiden Seiten des Hybridarzneimittels bedeutete, dass, wenn eine Seite von RapaLink in der Lage wäre, an ihre spezifische Stelle auf dem mTOR-Molekül zu binden, dies die andere Seite von RapaLink vor ihrer eigenen Bindungsstelle perfekt positionieren würde Es ist für mTOR-Mutationen viel schwieriger, das Medikament abzuschütteln.

"Die effektive Konzentration ist himmelhoch", sagte Shokat. "Es ist, als ob du auf Skiern stabiler bist als auf einem Snowboard. Diese zweite Bindung ist sehr hilfreich für die Stabilität."

Selbst gegen Krebszellen, die selbst gegen beide Arten von Medikamenten resistent waren, war das Hybridarzneimittel weiterhin wirksam. Die Forscher testeten auch RapaLink in Mäusen, die mit menschlichen Brustkrebsen mit genetischer Resistenz gegen mTOR-Inhibitoren der ersten oder zweiten Generation transplantiert wurden, und fanden heraus, dass RapaLink die Arzneimittelresistenz der Krebserkrankungen umgehen konnte.

Schließlich zeigten weitere Experimente in Zelllinien, dass Zellen, die mit mTOR-Inhibitoren der ersten oder zweiten Generation behandelt wurden, schnell innerhalb von 3 Monaten eine Resistenz entwickelten, während Zellen, die mit RapaLink behandelt wurden, während der 9-monatigen Studiendauer keine Resistenz gegen das Arzneimittel entwickelten.

"Es wäre tollkühn zu sagen, dass wir Krebs komplett stoppen können, wenn wir Widerstand entwickeln", sagte Shokat. "Aber wir glauben, dass diese Droge das Potenzial hat, dass sich die Resistenz viel seltener entwickelt und die Entwicklung viel länger dauert. Wir hoffen, dass die Patienten dadurch viel mehr Zeit haben, sich zu erholen und den Krebs abzuwehren."

Shokat und Kollegen haben das RapaLink-Medikament patentiert und es an Kura Oncology lizenziert, um das Medikament in klinische Studien zu bringen.

Shokat ist der Ansicht, dass der Ansatz zur Blockierung der Resistenz gegenüber mTOR-Inhibitoren allgemeiner auf andere Krebswege übertragen werden könnte. "Wir wollen Medikamente, die außergewöhnlich eng binden, so dass es für Mutationen in einem Ziel sehr schwierig ist, das Medikament abzuwerfen", sagte Shokat. "Wir wollen den Tumor nicht nur ein bisschen beleidigen - wir wollen ihn von Anfang an mit dem engsten Inhibitor, den wir uns vorstellen können, wirklich absperren."

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