Die Schwachstellen eines tödlichen Parasiten finden

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Anonim

Schätzungsweise 100 Millionen Menschen auf der ganzen Welt sind mit Strongyloides stercoralis, einem parasitischen Nematoden, infiziert, aber es ist wahrscheinlich, dass viele es nicht wissen. Die Infektion kann jahrelang bestehen bleiben und meist nur leichte Symptome verursachen. Wenn das Immunsystem jedoch durch die Verwendung von Immunsuppressiva wie Steroiden oder Chemotherapeutika beeinträchtigt wird, kann sich der Parasit unkontrolliert vermehren, was zu einer potenziell lebensbedrohlichen Infektion führt.

Forscher von Penns Schule für Veterinärmedizin unter der Leitung von James Lok haben sich mit Labors der Thomas Jefferson University und dem Southwestern Medical Center der Universität von Texas zusammengetan, um die Schwachstellen dieses Parasiten zu identifizieren. In einer Studie, die letzte Woche in der Zeitschrift Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, zeigten sie, dass sie durch die Verwendung eines natürlich von Parasiten produzierten Moleküls die tödliche Form der Infektion in einem Mausmodell der Krankheit unterdrücken können.

"Wir haben den ersten Beweis, dass dieser Weg behandelbar ist", sagt Lok, Professor für Parasitologie bei Penn Vet und Mitautor der Studie. "Wir haben noch viel zu tun, aber die Tatsache, dass wir ein kleines, relativ stabiles Molekül haben, das in eine solche Infektion eingreifen kann, ist sehr ermutigend."

Menschen erwerben Strongyloides, wenn die Haut mit kontaminiertem Boden in Berührung kommt. Im Gegensatz zu anderen Nematodenparasiten hat Strongyloides die einzigartige Fähigkeit, seinen gesamten Lebenszyklus innerhalb eines menschlichen Wirts zu führen, ein Zustand, der als Autoinfektion bekannt ist. Nachdem Larven der dritten Stufe (L3i) die Haut durchdringen und in den Darm wandern, können sich einige zu autoinfektiösen Larven der dritten Stufe (L3a) entwickeln, die einen anhaltenden Infektionszyklus im Wirt auslösen. Es gibt eine Behandlung für Strongyloides, aber es ist nicht immer verfügbar und es gibt Hinweise darauf, dass verwandte Parasiten beginnen, Resistenz dagegen zu entwickeln.

Die Forscher wollten herausfinden, ob sie die Bildung dieser L3a-Larven verhindern können, um die Fähigkeit des Parasiten, sich im Körper des Wirts zu vermehren, einzudämmen. Während Mäuse normalerweise gegen Strongyloides-Infektion resistent sind, identifizierte das Team ein immungeschädigtes Mausmodell, das anfällig war und eine tödliche Form der Infektion, die als "Hyperinfektion" bekannt ist, nach der Behandlung mit einem Steroid entwickelte.

In früheren Arbeiten hatten Forscher des Teams herausgefunden, dass eine Chemikalie, die von anderen Nematoden produziert wird, Δ7-Dafachronsäure, viele Aspekte der Entwicklung der Würmer reguliert, einschließlich der Fähigkeit von L3i, sich in L3a umzuwandeln. Um zu sehen, ob diese Chemikalie die Bildung von L3a innerhalb eines infizierten Wirts reduzieren könnte, gab das Team den infizierten Mäusen zwei verschiedene Dosen der Chemikalie und fand heraus, dass es die Parasitenlast in einer dosisabhängigen Weise reduzierte.

"Diese Dosisantwort war eine wesentliche Eigenschaft, um dieser Behandlung Kausalität zuzuordnen", sagt Lok. "Wo wir bei 1 mikromolarer Δ7-Dafachronsäure einen suggestiven Abwärtstrend hatten, hatten wir bei 10 mikromolar einen signifikanten Trend zu weniger autoinfektiösen Larven der dritten Stufe."

In zukünftigen Arbeiten hoffen die Labore, weiter zusammenzuarbeiten, um zu sehen, ob ein solcher Ansatz zur Behandlung anderer parasitärer Würmer wie etwa des Hakenwurms, von dem jedes Jahr eine halbe Milliarde Menschen weltweit betroffen sind, geeignet ist. Es könnte sich auch als wirksam gegen verwandte Parasiten erweisen, die Vieh und landwirtschaftliche Nutzpflanzen schädigen, bemerkt Lok.

Darüber hinaus hoffen die Wissenschaftler auf den Erfolg der Verwendung der natürlich vorkommenden Δ7-Dafachronsäure, um eine Verbindung zu synthetisieren, die sich für eine therapeutische Behandlung besser eignet.

"Die Würmer haben uns eine Spur gegeben", sagt Lok. "Jetzt müssen wir von einem medizinisch-chemischen Standpunkt aus daran arbeiten, ein Medikament zu finden, das im Wirt persistieren kann, minimale Nebenwirkungen hat und oral verfügbar ist - alles Dinge, die Sie in einer Therapie sehen wollen, die verwendet wird viele unterfinanzierte Gebiete auf der ganzen Welt. "

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