Fast-Tracking-T-Zell-Therapien mit immunen Nachahmung Biomaterialien

Die 5 Biologischen Naturgesetze - Die Dokumentation (April 2019).

Anonim

Immunologen und Onkologen nutzen das körpereigene Immunsystem, um Krebs und andere Krankheiten mit adoptiven Zelltransfertechniken zu bekämpfen. Bei einer normalen Immunantwort wird eine Art von weißen Blutzellen, die als T-Zellen bekannt sind, von einer anderen Art von Immunzellen, die als antigenpräsentierende Zelle (APC) bezeichnet wird, angewiesen, um ihre Anzahl zu erweitern und am Leben zu bleiben. Adoptive Zelltransferverfahren ahmen genau diesen Prozess in einer Kulturschale nach, indem sie T-Zellen von Patienten nehmen, multiplizieren, manchmal genetisch verändern und dann an Patienten zurückgeben, so dass sie zum Beispiel Krebszellen lokalisieren und töten können. Diese Verfahren dauern jedoch oft Wochen, um Chargen von therapeutischen T-Zellen herzustellen, die groß und reaktiv genug sind, um ihre Zielzellen eliminieren zu können.

Ein Team um David Mooney am Harvard-Institut Wyss Biological Inspired Engineering und der John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) berichtet nun in Nature Biotechnology über eine alternative materialbasierte T-Zell-Expansionsmethode, die helfen könnte, diese zu überwinden Hindernisse. Mit einem APC-mimetischen Biomaterialgerüst erzielten die Forscher eine größere Expansion von primären Maus- und menschlichen T-Zellen als mit bestehenden Methoden; und sie demonstrierten das Potenzial des Ansatzes in einem Maus-Lymphom-Modell, das mit chimären Antigenrezeptor-exprimierenden T-Zellen (CAR-T-Zellen) behandelt wurde, die so konstruiert wurden, dass sie Lymphomzellen aufnehmen und zerstören.

"Unser Ansatz ahmt genau nach, wie APCs stimulierende Signale an primäre T-Zellen auf ihrer äußeren Membran präsentieren und wie sie lösliche Faktoren freisetzen, die das Überleben der T-Zellen verbessern. Als Ergebnis erreichen wir eine viel schnellere und größere Expansion. Durch Variation der Zusammensetzungen Wir haben eine sehr vielseitige und flexible Plattform entwickelt, die zur Amplifikation spezifischer T-Zellpopulationen aus Blutproben verwendet werden kann und die in bestehenden Therapien wie CAR-T-Zelltherapien eingesetzt werden könnte. "sagte Mooney, Ph.D., Mitglied der Kernfakultät am Wyss Institute und Leiter der Immunmaterial-Plattform. Mooney ist auch der Robert P. Pinkas Familienprofessor für Bioingenieurwesen an der SEAS.

Um ein APC-mimetisches Gerüst zu konstruieren, lud das Team zunächst winzige mesoporöse Silicastäbchen (MSRs) mit Interleukin 2 (IL-2) ein - ein APC-produzierter Faktor, der das Überleben assoziierter T-Zellen verlängert. Die MSRs wurden dann mit Lipiden beschichtet, die eine dünne unterstützte Lipiddoppelschicht (SLB) bildeten, die der äußeren Membran von APCs ähnelt und die die Forscher dann mit einem Paar T-Zell-stimulierender Antikörper funktionalisierten, die in der Lipidschicht beweglich bleiben und binden können zu Rezeptor / Co-Rezeptor-Molekülen auf der Oberfläche von T-Zellen. In Kulturmedium bilden sich durch das Absetzen und zufällige Stapeln der Stäbchen spontan 3D-Gerüste, die Poren bilden, die groß genug sind, um den Eintritt, die Bewegung und die Akkumulation von T-Zellen zu ermöglichen, wodurch sie sich multiplizieren.

In einer Reihe von direkten Vergleichen demonstrierte das Team von Mooney, dass APC-mimetische Gerüste besser abschnitten als Verfahren mit kommerziell erhältlichen Expansionskügelchen (Dynabeads), die derzeit in klinischen adoptiven Zelltransferansätzen verwendet werden. "In einer Einzeldosis führten APC-mimetische Gerüste zu einer 2- bis 10-fach größeren Expansion von primären Maus- und menschlichen T-Zellen als Dynabeads. Ein weiterer Vorteil war, dass APC-mimetische Gerüste es ermöglichten, die Verhältnisse von T-Zell-Subpopulationen zu optimieren verschiedene Rollen in der gewünschten Immunantwort, die in Zukunft ihre Funktionalität erhöhen könnten ", sagte David Zhang, der zweite Autor der Studie und ein Graduate Student, der mit Mooney arbeitet.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen demonstrierten die Forscher den Nutzen ihrer T-Zell-Expansionsplattform in einem therapeutischen Modell. "Aufgrund der jüngsten Durchbrüche bei CAR-T-Zelltherapien haben wir gezeigt, dass ein spezifisches CAR-T-Zellprodukt, das mit einem APC-mimetischen Gerüst erweitert wurde, die Behandlung eines Mausmodells eines menschlichen Lymphomkrebs erleichtern könnte", sagte der Erstautor Alexander Cheung, Ph.D., Der das Projekt in Mooney's Team gestartet hat und nun Wissenschaftler bei UNUM Therapeutics in Cambridge, Massachusetts ist. Ein APC-mimetisches Gerüst, das zur Aktivierung eines spezifischen Typs von CAR-T-Zellen konstruiert wurde, war in der Lage, über längere Kulturperioden eine höhere Anzahl an modifizierten T-Zellen zu erzeugen als analog gestaltete Expansionsperlen, und die resultierenden Zellen waren in ähnlicher Weise wirksam Lymphomzellen in den Mäusen.

Nach der erfolgreichen Verwendung des Materials, um alle in einer Probe vorhandenen T-Zellen zu expandieren, zeigte das Team, dass APC-mimetische Gerüste auch dazu verwendet werden können, antigenspezifische T-Zellklone aus einem komplexeren Zellgemisch zu expandieren. Solche T-Zell-Klone werden ständig vom Immunsystem entwickelt, um kleine spezifische Peptide zu erkennen, die in fremden Proteinen enthalten sind. Zu diesem Zweck integrierten die Forscher Moleküle in die Gerüste, die als Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) bekannt sind und kleine Peptide, die von viralen Proteinen stammten, zu T-Zellen präsentierten.

"Basierend auf Studien, in denen wir gezeigt haben, dass APC-mimetische Gerüste auch ein überlegenes Potenzial zur spezifischen Anreicherung und Vermehrung seltener T-Zell-Subpopulationen aus Blut besitzen, sind wir fest davon überzeugt, dass wir eine effektive Plattformtechnologie entwickelt haben, die eine effektivere Präzisionsimmuntherapie ermöglichen könnte. sagte Cheung.

"Die bioinspirierten T-Zell-aktivierenden Gerüste, die von der Immunomaterialien-Plattform des Wyss-Instituts entwickelt wurden, könnten den Erfolg vieler immuntherapeutischer Ansätze in der Klinik beschleunigen und neben der Förderung der personalisierten Medizin lebensrettende Auswirkungen auf eine breite Palette von Patienten haben", sagte Wyss Institute Gründungsdirektor Donald Ingber, MD, Ph.D., der auch der Judah Folkman Professor für Vaskuläre Biologie an der HMS und dem Vascular Biology Program am Boston Children's Hospital ist, sowie Professor für Bioengineering an der SEAS.

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