Enzyme gegen Nervengifte - Entwerfen von Gegenmitteln für chemische Waffen

Anonim

Ein Chemiewaffenangriff, bei dem mehr als 80 Menschen ums Leben kamen, darunter Kinder, löste die jüngsten Raketenangriffe der Trump-Regierung auf die syrische Regierung aus. Der Einsatz illegaler Nervengifte - offenbar vom Assad-Regime - verletzte das Völkerrecht; Präsident Trump sagte, er sei von Bildern des schrecklichen Todes der Opfer bewegt worden.

Aber es gibt einen anderen Weg, die Gefahr chemischer Waffen zu mindern. Diese Route liegt in den Bereichen der Wissenschaft - der gleichen Wissenschaft, die überhaupt chemische Waffen hervorgebracht hat. Forscher in den USA und auf der ganzen Welt, einschließlich hier am Institut für Proteindesign der Universität von Washington, entwickeln die Werkzeuge, die benötigt werden, um Nervenkampfstoffe schnell und sicher zu zerstören - sowohl in Lagern als auch im menschlichen Körper.

Nervengifte, eine Klasse von synthetischen phosphorhaltigen Verbindungen, gehören zu den toxischsten bekannten Substanzen. Eine kurze Exposition gegenüber den stärksten Varianten kann innerhalb von Minuten zum Tod führen. Sobald Nervenmittel in den Körper gelangen, hemmen sie irreversibel ein lebenswichtiges Enzym namens Acetylcholinesterase. Seine normale Aufgabe im Nervensystem ist es, Gehirn und Muskel zu kommunizieren. Wenn ein Nervenzym dieses Enzym abschaltet, werden Klassen von Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem schnell überstimuliert, was zu starkem Schwitzen, Krämpfen und einem qualvollen Tod durch Ersticken führt.

Chemische Waffen werden oft mit Kriegen des vorigen Jahrhunderts assoziiert - Senfgas im Ersten Weltkrieg, Zyklon B im Zweiten Weltkrieg. Aber die schlimmste Sorte, Nervengifte, wurden nie in den Weltkriegen eingesetzt, obwohl Nazi-Wissenschaftler die erste Generation dieser Verbindungen entwickelten. Gerhard Schrader, der sogenannte Vater von Nervengiften, begann sein Leben nicht als Nazi-Wissenschaftler - er entwickelte neue Schädlingsbekämpfungsmittel, um den Hunger in der Welt zu bekämpfen, als er versehentlich den ersten Organophosphor-Nervenkampfstoff synthetisierte. Später leitete er das Forschungsteam, das Sarin (GB) produzierte, das toxischste der so genannten Nervenzellen der G-Reihe. Die US-Regierung erklärte mit "sehr hohem Vertrauen", dass Sarin bei dem jüngsten Angriff in der Nähe von Idlib in Syrien eingesetzt wurde.

Ab 2013 gingen Teams der Organisation für das Verbot chemischer Waffen nach Syrien und zerstörten mit Unterstützung der dänischen, norwegischen, russischen, chinesischen und US-Regierung alle deklarierten Bestände an syrischen Chemiewaffen. Es scheint, dass entweder nicht alle Lagerbestände von Assad tatsächlich deklariert und zerstört wurden oder dass neue Nervenkampfstoffe in Syrien - entweder über den Schwarzmarkt oder die chemische Synthese - in den dazwischen liegenden Jahren eintrafen.

Löschen chemischer Waffen

Die Chemiker, Biochemiker und Informatiker des 21. Jahrhunderts arbeiten gerade daran, chemische Waffen ihrer schrecklichen Macht zu entziehen, indem sie Gegenmittel entwickeln, die sie sicher und effizient zerstören.

Sarin sitzt in einem Container - im Gegensatz zu einem menschlichen Körper - ist relativ leicht zu zerstören. Die einfachste Methode besteht darin, eine lösliche Base zuzugeben und die Mischung auf nahe Siedetemperaturen zu erhitzen. Nach einigen Stunden kann die große Mehrheit - mehr als 99, 9 Prozent - der tödlichen Verbindung durch einen Prozess, der als Hydrolyse bezeichnet wird, aufgebrochen werden. So verfügen geschulte Spezialisten über chemische Waffen wie Sarin.

Nerven-Agenten, die ihren Weg in den Körper finden, sind eine andere Geschichte. Für den Anfang können Sie eindeutig eine fast kochende Basis zu einer Person hinzufügen. Und weil Nervenkampfstoffe so schnell abtöten, ist jede Behandlung, die Stunden zur Arbeit braucht, ein Nichtstarter.

Es gibt chemische Interventionen zur Abwehr des Todes nach Exposition gegenüber bestimmten chemischen Waffen. Leider sind diese Eingriffe kostspielig, schwierig zu dosieren und sind sehr toxisch. Die chemischen Gegenmittel Pralidoxim und das billigere Atropin wurden nach den jüngsten Anschlägen in Syrien eingesetzt, doch die Ärzte in der Region befürchten, dass ihr schwindender Nachschub wenig Schutz vor möglichen zukünftigen Angriffen bietet.

Damit eine medizinische Intervention nach einer Nervengas-Exposition funktioniert, muss sie schnell arbeiten. Wenn ein Ersthelfer ein Sarin zerstörendes Molekül verabreicht, muss jedes therapeutische Molekül in der Lage sein, nacheinander Hunderte von Nervenzellmolekülen pro Sekunde abzubauen.

Enzyme, die genetisch kodierten Katalysatoren der Biologie, sind für solch eine Aufgabe bereit. Berühmte Enzyme sind Laktase, die bei laktoseintoleranten Milchzucker abgebaut wird. Ein anderer, der als RuBisCO bekannt ist, ist für den Prozess der Kohlenstofffixierung in Pflanzen von entscheidender Bedeutung. Die effizientesten Enzyme in Ihrem Körper können eine Million Reaktionen pro Sekunde durchführen, und zwar unter chemisch milden Bedingungen.

Abgesehen von ihrer erstaunlichen Geschwindigkeit zeigen Enzyme oft eine ebenso beeindruckende Selektivität. Das heißt, sie reagieren mit nur einer geringen Anzahl von strukturell ähnlichen Verbindungen und lassen alle anderen Verbindungen in Ruhe. Selektivität ist nützlich im Kontext der chemischen Suppe, die die Zelle ist, aber problematisch, wenn es um Xenobiotika geht: jene Verbindungen, die der Biologie fremd sind. Von Menschenhand hergestellte Organophosphate wie Sarin sind Xenobiotika. Es gibt keine Enzyme, die sie gut hydrolysieren - zumindest dachten wir.

Wenn Landwirte Pestizide spritzen, landen viele davon auf dem Boden. Bodenbakterien, die in der Nähe leben, werden durch hohe Dosen dieser potenten fremden Chemikalien herausgefordert. Es stellt sich heraus, dass in letzter Zeit effiziente Entgiftungsenzyme in einigen dieser Mikroben entstanden sind.

Wissenschaftler haben eine kleine Anzahl dieser Enzyme identifiziert und isoliert und sie an einer Reihe von unangenehmen Verbindungen getestet, darunter Nervengifte, die strukturell mit einigen Pestiziden vergleichbar sind. Einige wenige zeigten tatsächlich hydrolytische Aktivität.

Verbesserung der Entdeckung

Forscher haben diese natürlich vorkommenden Enzyme als Rohstoff genommen. Mithilfe der Computermodellierung und der kontrollierten Evolution im Labor haben wir die Effizienz der ursprünglich gefundenen Anti-Nervenzym-Enzyme erhöht. Enzyme, die anfänglich nur mäßige Aktivität zeigten, wurden zu potenziellen Therapeutika gegen VX - ein chemischer Cousin von Sarin und der toxischste aller Nervengifte - gemacht.

In einer Ende 2014 gemeinsam von Forschern in Deutschland und Israel durchgeführten Proof-of-Concept-Studie wurden Meerschweinchen in Anästhesie mit letalen Dosen von VX und anschließend mit optimierten VX-zerstörenden Proteinen behandelt. Niedrige Dosen des Proteinarzneimittels, sogar nach einer 15-minütigen Verzögerung, führten zum Überleben aller Tiere und nur zu mäßiger Toxizität.

Trotz dieser vielversprechenden Fortschritte gibt es noch kein Enzym, das effizient genug ist, um Menschen lebensrettend zu verwenden. Wissenschaftler verfeinern diese mikroskopischen Maschinen, und neue Paradigmen im computergestützten Protein-Engineering öffnen die Tür zu dieser und anderen Anwendungen des biomolekularen Designs. Wir sind vielleicht nur noch wenige Jahre davon entfernt, solche Therapeutika zu entwickeln, die chemische Waffen zu einer Sorge der Vergangenheit machen.

Während die Welt sich über die jüngsten Angriffe in Syrien Sorgen macht, ist es wichtig, die beeindruckende und oft komplexe Macht der Wissenschaft im Auge zu behalten. Beim Versuch, den Hunger zu bekämpfen, könnte man versehentlich den flüssigen Tod erfinden. Bei der Untersuchung von Bodenmikroben könnte man ein Werkzeug entdecken, das Grausamkeiten verhindert.

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