Eine Verbindung, die verhindert, dass Zellen Proteinfabriken herstellen, könnte zu neuen antimykotischen Wirkstoffen führen

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Anonim

Winzige, üppige biologische Fabriken, die sogenannten Ribosomen, produzieren das wichtigste Baumaterial der Zelle: Protein. Wenn Ribosomen nicht funktionieren, können sich Zellen nicht teilen - und dies kann ein Vorteil für Wissenschaftler sein, die Medikamente gegen eindringende Organismen wie pathogene Pilze entwickeln wollen.

Neue Forschung an der Rockefeller University in Hefe identifiziert eine Verbindung, die den Prozess, durch den Ribosomen selbst zusammengebaut werden, stört. Die Ergebnisse, die am 22. September in Cell beschrieben wurden, öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Medikamente.

"Diese Verbindung inhibiert nicht nur effizient das Wachstum von Hefezellen, sondern auch durch einen einzigartigen Mechanismus. Kein derzeit auf dem Markt befindliches Medikament beeinträchtigt die ribosomale Anordnung", sagt Seniorautor Tarun Kapoor, Familienprofessor von Pels und Leiter von Selma und Lawrence Ruben Labor für Chemie und Zellbiologie.

"Wir glauben, dass dieses Präparat ein Katalysator für die Entwicklung neuer pilzbekämpfender Medikamente sein könnte. Das ist eine aufregende Aussicht: In den letzten Jahren wurden keine Antimykotika mit neuen Wirkmechanismen zugelassen", fügte er hinzu.

Jede Minute kann eine wachsende Zelle etwa 2.000 Nanofabriken produzieren, deren Aufgabe es ist, die genetische Sequenz in Protein zu übersetzen. Das Ribosom besteht aus Protein und RNA und wird von mehr als 200 Arbeiterproteinen zusammengesetzt. Die Wissenschaftler verstehen immer noch nicht ganz, wie diese sorgfältig orchestrierte Konstruktion abläuft.

Die neue Verbindung, Rbin-1, entstand aus einem Projekt des Co-Erstautors Shigehiro A. Kawashima, danach Postdoc im Labor und jetzt Forscher an der Universität von Tokio. Mit einem ausgeklügelten chemischen und genetischen Screening-Verfahren, bei dem mehr als 10.000 Verbindungen getestet wurden, fand Kawashima eines, Rbin-1, das selektiv auf ein Enzym zu zielen schien, von dem bekannt ist, dass es an der Ribosomenbildung beteiligt ist.

Um herauszufinden, wie RBIN-1 seine Wirkung in Hefe erzielte, reinigte Zhen Chen, der andere Mitautor und Doktorand im Labor, das Enzym namens Mdn1. Es war ein herausforderndes Unterfangen, teilweise aufgrund der schieren Größe des Enzyms, das eines der größten Proteine ​​ist, das Hefe herstellt.

Rbin-1 ist nicht die erste Verbindung, die entdeckt werden kann, um die ribosomale Anordnung zu durchkreuzen, aber es ist das erste Molekül seiner Art, das einen Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Medikaments bieten könnte. Im Gegensatz zu anderen Ribosom-Assembly-Inhibitoren ist es potent, wirkt nur auf ein bestimmtes Ziel und hat wirkstoffähnliche chemische Eigenschaften. Rbin-1 wird auch ein wertvolles Werkzeug sein, um den grundlegenden zellulären Prozess zu entschlüsseln, mit dem Ribosomen zusammengesetzt werden, sagen die Forscher.

Das Kapoor-Labor arbeitet jetzt mit dem Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute (Tri-I TDI) zusammen, einer Partnerschaft zwischen Wissenschaft und Industrie, die die frühzeitige Entdeckung von Medikamenten beschleunigen soll.

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