Biochemiker entdecken einen Mechanismus, der die Entwicklung von Grippeviren unterstützt

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Anonim

Influenzaviren mutieren schnell, weshalb Grippeimpfstoffe jedes Jahr neu gestaltet werden müssen. Eine neue Studie von MIT beleuchtet, wie sich diese Viren so schnell entwickeln und bietet eine Möglichkeit, sie zu verlangsamen.

Das MIT-Team fand heraus, dass die rasante Entwicklung von Grippeviren teilweise auf ihrer Fähigkeit beruht, einen Teil der Zellmaschinerie der infizierten Wirtszelle zu entführen - speziell eine Gruppe von Proteinen, Chaperone genannt, die anderen Proteinen hilft, sich in die richtige Form zu falten. Wenn die Viren nicht in der Lage waren, Hilfe von diesen Chaperonen zu erhalten, entwickelten sie sich nicht so schnell, wie wenn sie umfangreiche Hilfe von Wirts-Chaperonen erhalten könnten. Darüber hinaus hängen die spezifischen evolutionären Trajektorien, auf die einzelne Grippeproteine ​​folgen, von den Chaperonaktivitäten des Wirts ab.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Störung der Chaperone der Wirtszelle dazu beitragen könnte, Grippe-Viren daran zu hindern, gegen bestehende Medikamente und Impfstoffe resistent zu werden, sagt Matthew Shoulders, Associate Professor für Chemie am MIT.

"Es ist relativ einfach, ein Medikament herzustellen, das einen Virus tötet, oder einen Antikörper, der verhindert, dass sich ein Virus verbreitet, aber es ist sehr schwer, einen Virus zu entwickeln, dem das Virus nicht sofort entgeht, sobald man es benutzt", sagt Shoulders. "Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Kontrolle von Wirts-Chaperonen die Fähigkeit eines Virus, sich zu entwickeln, einschränken könnte und es uns ermöglichen würde, Viren zu töten, bevor sie medikamentenresistent werden."

Shoulders ist der leitende Autor der Studie, die eine Zusammenarbeit mit Leonid Mirny, einem Professor für Physik am MIT, ist; und Yu-Shan Lin, Professor an der Tufts University. Angela Phillips, Absolventin des MIT und Absolventin der National Science Foundation, ist die Hauptautorin des Artikels, der am 26. September in der Zeitschrift eLife erscheint.

Eine kleine Hilfe

Flu-Viren tragen acht Genomsegmente, die alle von RNA kodiert werden. Von besonderem Interesse für Grippeforscher ist das Gen für das Hämagglutinin-Protein, das auf der Oberfläche der Virushülle angezeigt wird und mit Zellen des infizierten Wirts interagiert. Die meisten Grippeimpfstoffe zielen auf dieses Protein, aber diese Impfstoffe müssen jedes Jahr aktualisiert werden, um mit der Fähigkeit des Proteins, sich schnell zu entwickeln, Schritt zu halten.

Diese schnelle Entwicklung stellt jedoch auch eine Herausforderung für die Viren selbst dar. Wenn Proteine ​​mutieren, können sie sich nicht mehr in die Form falten, die sie annehmen müssen, um ihre Funktion zu erfüllen. Frühere Forschungen, wie die Pionierarbeit der verstorbenen Susan Lindquist, einer Biologieprofessorin am MIT, haben gezeigt, dass die Evolution von endogenen Proteinen in vielen Organismen von der Fähigkeit der Chaperone dieses Organismus abhängt, mutierte Proteine ​​zu falten.

In dieser Studie untersuchte das MIT-Team, ob Viren die Chaperon-Proteine ​​ihres Wirts nutzen können, um ihre eigene Evolution zu unterstützen.

"Es ist bekannt, dass virale Proteine ​​mit Wirts-Chaperonen interagieren, daher vermuteten wir, dass dieses Wechselspiel einen großen Einfluss darauf haben könnte, welche evolutionären Wege dem Virus zur Verfügung stehen", sagt Shoulders.

Um ihre Hypothese zu testen, erzeugten die Forscher einen Satz von Zellen mit geringer Proteinfaltungsaktivität, indem sie ein Schlüssel-Chaperon-Protein namens Hitzeschock-Protein 90 (Hsp90) hemmten. In einem anderen Satz von Zellen verwendeten sie zuvor von Shoulders entwickelte chemische genetische Methoden, um die Spiegel zahlreicher Chaperon-Proteine ​​zu erhöhen, wodurch eine zelluläre Umgebung mit hoher Proteinfaltungsaktivität geschaffen wurde.

Die Forscher infizierten beide Zellgruppen sowie eine Gruppe von Zellen mit normalen Chaperonspiegeln mit einem Grippevirus und ließen das Virus dann für fast 200 Generationen wachsen. Sie fanden heraus, dass sich das Virus tatsächlich in den Zellen mit höheren Chaperonspiegeln schneller entwickelte als in den Zellen mit inhibierten Chaperonproteinen.

"Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die Influenza neue Eigenschaften annimmt, die für sie schneller sind, wenn die Hitzeschock-Reaktion aktiviert ist, und langsamer, wenn die Schlüssel-Chaperone blockiert sind", sagt Shoulders.

Fluchtwege blockieren

Die Forscher identifizierten auch spezifische Proteine, die dazu neigen, in Zellen mit mehr Chaperonen mutierter zu werden. Eine davon ist das Hämagglutinin-Protein, und eine andere ist ein Enzym namens PA, das eine Art RNA-Polymerase ist, die dem Virus hilft, seine Gene zu kopieren. Das Team identifizierte auch spezifische Aminosäuren innerhalb dieser Proteine, die eher in verschiedenen Protein-Faltungsumgebungen mutiert sind.

"Die Autoren entwickeln sehr gute chemische genetische Werkzeuge, um die Proteostase in menschlichen Zellen präzise zu manipulieren, und die Anwendung ihrer Methoden führte zu einer Reihe interessanter Ergebnisse", sagt Jesse Bloom, Experte für Viralevolution und assoziiertes Mitglied des Fred Hutchinson Cancer Research Centers, der nicht in die Forschung involviert war. "Vielleicht am überzeugendsten ist die Identifizierung einer spezifischen Mutation in der Influenza (H452Q in PA), die unterschiedliche Auswirkungen hat, je nachdem, ob die Hitzeschockreaktion aktiviert ist oder ob Hsp90 inhibiert ist. Die Identifizierung dieser Mutation ist ein Beweis dafür, dass ein Virus" Die Fähigkeit, spezifische Mutationen zu tolerieren, kann durch Chaperone beeinflusst werden, was die erste Verbindung zwischen Wirtsproteostase und viraler Evolution darstellt. "

Das Ziel dieses Phänomens könnte eine Möglichkeit bieten, die virale Evolution zu verzögern und die Flucht vor vorhandenen Drogen und Impfstoffen zu verzögern, sagen die Forscher. Viele Chaperon-Inhibitoren existieren bereits, und einige werden derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Krebs und einigen Virusinfektionen getestet. Die neuen Daten deuten darauf hin, dass die Behandlung von Patienten mit einem Chaperon-hemmenden Medikament zusammen mit einer anderen antiviralen Therapie, wie einem Medikament oder Impfstoff, dazu beitragen könnte sicherzustellen, dass das Virus keine Resistenz gegen das Therapeutikum entwickelt.

Die Forscher glauben, dass dieses Phänomen wahrscheinlich auch in anderen Viren gefunden wird, und sie studieren jetzt HIV, ein anderes Virus, das schnell mutiert. Sie planen auch zu untersuchen, wie die Proteinfaltungsfähigkeit einer Wirtszelle die Entwicklung der antiviralen Arzneimittel- oder Antikörperresistenz beeinflussen kann, unter Verwendung von Therapeutika, gegen die zirkulierende Viren bereits resistent sind.

"Wir können Umweltbelastungen wie antivirale Medikamente im Labor im Zusammenhang mit verschiedenen Umgebungen, in denen Wirtsproteine ​​gefaltet werden, rekapitulieren und sehen, ob es einen großen Einfluss hat. Unsere Daten deuten darauf hin, dass es da sein wird, aber wir müssen es tatsächlich testen. "Schultern sagt.

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